Son derece kuvvetli bir tatlandırıcı olan aspartamın da zararlı etkileri olduğu yolunda kuşkular bulunmaktaydı. Aspartamın zararlı etkileri ilk bakışta molekülü oluşturan bileşiklerin doğal olması nedeniyle her ne kadar önemsiz görünse de, moiekülün durağan olmaması ve fenilketomürili hastalarda kullanılması sorun yaratmaktadır.

Aspartamın durağan olmaması gazlı içeceklerde kullanılmasında sorun yaratmıştır. Oda sıcaklığında tutulan Coca-Cola’nın iki ay sonra, başlangıçtaki aspartam içeriğinin yüzde 70′ten fazlasını kaybettiği, buna karşılık yüzde 90 oranında diketopiperazin içerdiği görülmüştür. Diketopiperaziııin zararsız olduğu yolundaki bilgiler ise kesinleşmemiştir.

Aspartamla tatlandırılmış içeceklerin ambalajlarında saklama koşulları, son kullanma tarihi, gebe ve süt veren kadınlara yönelik uyarılar, fenilketonüri hastalığı olanların bu içecekleri kesinlikle içmemesi gerektiği yolundaki bilgiler belirtilmelidir. Ayrıca pişmiş ürünlere aspartam eklemek ya da aspartamla yemek pişirmek de sakıncalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan toksikolojik çalışmalar günlük 4 gr/kg’ye kadarki dozlarda aspartamın zararlı etkisi olmadığını göstermiştir.